Otofaji, vücudun hasarlı hücreleri, proteinleri ve organelleri temizleyip parçalayarak yeniden kullanmasını sağlayan hücresel bir arınma ve yenilenme sürecidir. Antik Yunanca "kendini yeme" anlamına gelen bu terim, hücrelerin besin veya oksijen yokluğu gibi stres durumlarında hayatta kalmak için kendi işlevsiz bileşenlerini geri dönüştürdüğü doğal bir mekanizmadır. Otofaji, hücresel detoksifikasyon, yaşlanma karşıtı etki ve bağışıklık sistemini güçlendirme gibi faydalar sunar ve uzun süreli oruç, aralıklı oruç ve egzersiz gibi yöntemlerle tetiklenebilir.
- Bakara Suresi 185'inci ayetin devamında “İçinizden kim bu aya ulaşırsa onu oruçla geçirsin. Kim de hasta veya yolcu olursa, tutamadığı günler sayısınca başka günlerde tutsun. Allah size kolaylık diler, zorluk dilemez.
Adem ve Havva'nın Cennet Bahçesi'nden Sürgün Edilmesi.
Hz. Davud; o güzel sesini açlıkta bulduğunu söylemiştir. Çünkü içi boşalmayan bir kişiden hoş sesler çıkmaz.
Hz. Musâ; Kelimullah olmayı açlıkta bulmuştur. Çünkü karnı toprakla dolu olanın Hakk ile yakınlığı olamaz.
Mânevi büyüklerimiz şöyle der: ‘Kalbi üç şey karartarak hikmet yolunu kapatır. Oda çok yeme, çok uyuma, çok konuşmadır. Üç gün aç kaldı diye dertlenen kişiden ârif bir insan olmaz. O cahil ve haddini bilmez adamın tekidir.
Her şeyin bir zekâtı vardır. Bedenin zekâtı da oruçtur… Oruç sabrın yarısıdır.___İbn Mâce, Sıyâm, 44
“Mide, vücudun sarnıcıdır ve damarlar onun içine dalarlar. Eğer mide, sıhhatli ise damarlar da sıhhatlidirler. Eğer o mide sağlıksız ise o zaman hastalanırlar” buyurulur.
Hekimlerin şahı İbn-i Sina meseleyi şöyle özetler: “Tıp ilmini iki satırda topluyorum: Yediğin vakit az ye! Yedikten sonra dört beş saat hiçbir şey yeme. Çünkü şifa, hazımdadır. Yani kolayca hazmedeceğin miktarı ye. Nefse ve mideye en ağır ve yorucu hal, yemek üstüne yemek yemektir.”
Ârifler meseleyi şu hoş beyitle özetlerler:
Az yiyen olur veli
Çok yiyen olur deli
Az yiyen olur âlim
Çok yiyen olur zalim
Az yiyen olur melek
Çok yiyen olur helâk.
Mehmed Zahid Kotku hazretleri ise tokluğun âfetlerini şöyle sıralar: “Çeşitli hastalıklara yol açar. Vücudu ağırlaştırır. Uykuyu artırır. Tembellik ve gam getirir. Kasvet-i kalp, gönül körlüğü doğurur. Mâneviyatın zayıflamasına sebep olur. Böylece günah işleme korkusunu azaltır, fenalıklardan sakınamaz hâle gelir. Bu hâlde akıl, tam iyiyi ve fenâyı seçemez ve de şükrünü yapamaz. Dolayısıyla da nimetleri azalır. Çünkü nimetlere şükür nimeti artırır. __Hadis-i Şerif.
Mânevi büyüklerimiz bu çok önemli hasletleri şöyle sıralamışlardır:
KILLETÜ TAAM, KILLETÜ MENAM VE KILLETÜ KELAM…
Yâni az yemek, az uyumak ve az konuşmak..
Kutsal Kitap’taki oruç kavramı, yiyecek ve içecekten hem kısmi hem de tamamıyla uzak durmayı kapsıyordu. 2. Sam 12:17 orucun anlamı: ‘ekmek yememek’, Levililer 16:19 da ‘kendi nefsini köreltmektir’, İbraniler için oruç belirli koşullarla ilişkilendirildi. Örneğin; Yas (1. Sam 31:13) savaşta yenildikten sonra (1. Sam 7:6), tehlike anında (Hakimler 20:21), tövbe anında (Yoel 1:14).
Modern öncesi dönem boyunca, Hristiyan takvimi et tüketilemeyen oruçlarla doluydu.
⚠️Hristiyanlar için uygulama yetkisi İsa'nın kendi örneği ve öğretisidir (Matta 6:16; Markos 2:20). Erken çağlarda oruç özellikle Çarşamba ve Cuma günleri et ile perhizi yapılırdı (Didache).❗️
⚠️ Müslümanlara oruç, hicretin 2. yılında (miladi 624) farz kılındı. 🌹Peygamber Efendimiz (asm) pazartesi ve perşembe günlerini oruçlu geçirmeye özen gösterirdi.❗️
Hristiyanlar, Hz. İsa'nın vaftizinden sonra çölde 40 gün oruç tutarak sınanmasını anmak için Paskalya öncesi oruç tutarlar. Bu oruç, "Büyük Perhiz" olarak bilinir.
Oruç, içsel bencillikten arınma, heveslerden ve hatalı bencil doyumlardan arınmadır. Oruç gözlerimizi Allah’a yönelmenin ve onunla buluşmasının vasıtası olur.
- Doktorlar, sağlık sorunlarını yönetmek, kilo kontrolünü sağlamak, belirli hastalıkları tedavi etmek ve genel sağlığı iyileştirmek için diyet önerir. Diyetler, diyabet, yüksek tansiyon, kalp hastalıkları gibi kronik hastalıkların kontrol altına alınmasına yardımcı olurken, aynı zamanda sağlıklı kilo verme veya alma süreçlerini desteklemek için de gereklidir.
********************************************
Christian de Duve
Christian René de Duve (d. 2 Ekim 1917 - ö. 4 Mayıs 2013), sitolog ve biyokimyacıdır.
Hücre biyokimyasında ve hücre biyolojisinde uzmanlaştı ve hücre organelleri olan peroksizomları ve lizozomları keşfetti.
Diğer maddelerin yanı sıra De Duve, rate-zonal santrifüjü kullanarak fare karaciğer hücrelerinde enzimlerin dağılımı üzerinde çalıştı.
1960'ta De Duve'e Biyoloji ve Tıp Bilimleri alanında Francqui Ödülü verildi. 1974'te Albert Claude ve George E. Palade ile beraber biyolojik hücrelerde organellerin yapılarını ve işlevlerini tanımladıkları için Fizyoloji ve Tıp alanında Nobel Ödülünü kazandı. Daha sonraki yıllarda daha çok, kendisinin hala tartışmalı bir saha olduğunu söylediği yaşamın kökeni konusunda çalışmalar gerçekleştirdi. (Bakınız tiyoester)
•Otofaji
“Otofaji” terimi ilk olarak Christian de Duve tarafından lizozomların keşfine ilişkin çığır açan çalışmasıyla bağlantılı olarak kullanıldı ve bu ona 1974 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.Yoshinori Oshumi, mayada otofajinin genetik temeli üzerine yaptığı araştırma nedeniyle 2016 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü aldı.
⚠️“Otofaji”, kendini yeme (“faji”) (“oto”) veya “kendi kendini yeme” anlamına gelen farklı bir anlama sahip olan Yunanca “Otofagos” kelimesinden doğmuş ve gelişmiştir.
•Soyut
Christian de Duve "otofaji" terimini ilk kez lizozomların keşfi üzerine ufuk açıcı çalışması sırasında ortaya attı ve bu da ona 1974'te Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.
Bu terim, hücre içi bileşenlerin bozunmasını, alımından ve emiliminden ayırmak için benimsendi. hücre dışı maddelerin bozulmasına "heterofaji" adını verdi. 1990'lara kadar olan çalışmalar büyük ölçüde gözlemsel/morfolojik temelliydi, ta ki 1993'e kadar Yoshinori Oshumi, artık daha çok ATG (AuTophaGy ile ilişkili) genler olarak bilinen otofaji kusurlu mutantların izolasyonuna yol açan nitrojen yoksunluğuna maruz kalan mayada bir genetik tarama tanımladı.
Tarama, 15 tamamlama grubuna giren mutantları tanımladı; bu, besin yoksunluğu yaşayan mayalarda otofajinin düzenlenmesinde en az 15 genin rol oynadığını ima etti; ancak bugün 41 maya ATG geni tanımlandı ve birçoğunun (hepsi olmasa da) insanlarda ortologları var. . Otofajinin genetik temelini belirleme çabaları, araştırmalarında bir patlamaya yol açtı ve Yoshinori Oshumi'nin 2016 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görülmesi şaşırtıcı değil. Buradaki amacımız, sürekli genişleyen otofaji literatürünü (haftada >60 makale) kapsamlı bir şekilde gözden geçirmek değil, normalde kapsamlı bir şekilde ele alınmayan sadece birkaç hususu vurgulayarak Yoshinori Oshumi'nin Nobel Ödülünü kutlamaktır.
Ekteki bir mini incelemede, maya gibi erken ayrılan ökaryot parazitlerde otofajinin rolünü ele alıyoruz, lizozomları yok ve bu nedenle otofagozom yükünü parçalamak için sindirim vakuolü kullanıyor ve ayrıca parazitlenmiş konakçı hücrelerin otofaji düzenlemesini bozarak enfeksiyona nasıl tepki verdiğini tartışıyoruz.
Biyomedikal Dergisi
Lizozomlar: Hücrenin İntihar Torbaları
Hücrenin önemli bir organeli olan lizozomlar 1955 yılında Belçikalı biyokimyacı Christen de Duve tarafından keşfedilmiştir.
Sürekli dondurulup çözdürülen hücrelerin salgıladığı bir enzimin farklı organelden geldiğini ortaya çıkarmış ve bu organele Lizozom adını vermiştir.
Bu organellerin, bakteri ve yıpranmış hücrelerin parçaları gibi farklı tipteki materyallerin ayrıştırılmasında önemli işlevleri olduğunu keşfetmiştir. Bu keşfi nedeniyle 1974 Nobel Tıp ödülüne layık görülmüştür.
Lizozomlar, hücreler ölmek üzereyken hücreleri çözme işlevine hizmet eden organellerdir (otofaji). Lizozomlar hücrenin atıklarını ortadan kaldıran sistemi olarak bilinir ve hem hücrenin dışından hem de hücre içindeki eski bileşenlerden sitoplazmada istenmeyen maddeleri sindirerek hareket ederler. Hemen hemen tüm ökaryotik hücrelerde bulunan fosfolipid yapısında tek katmanlı membranı bulunan sitoplazmik organellerdir. Golgi cisimciğinde üretilirler. Büyüklükleri ve şekilleri bulundukları hücreye bağlı olarak değişkenlik gösterir. Ancak şekilleri genel olarak dairesel yapıdadır. Tek katmanlı membranın yapısında, lümen ile organel arasındaki transport sistemleri, elektrojenik proton pompası ve membran proteinleri yer almaktadır 2. Bunlar, endozomal/lizozomal sistemin başlıca degradatif kompartımanı ve proteinler, glikokonjugatlar, lipidler ve nükleik asitler gibi çeşitli makromoleküllerin yapı bloklarına ayrıldığı endositik yolakların terminal kısmıdır. Hücreler içerisinde makromoleküllerin yıkımı ve geri dönüşümünü etkileyen membran dinamikleri, homeostazın korunmasında kritik bir rol oynar. Degredasyona uğramış makromoleküller endozomal/lizozomal sisteme bu yolakların terminal kısmından girebilir 3.
Lizozomların 60’tan fazla farklı enzim içerdikleri bilinmektedir. Sitoplazmanın pH’sı 7.4 iken lizozomlar içerisindeki optimal pH 4.5-5’tir. İçeriğindeki enzimler asit hidolaz sınıfıdır ve asidik ortamda aktifken bazik ve nötral ortamlarda aktivite göstermezler. Bu özellikleri sayesinde hücreye genel olarak bir koruma sağlarlar. Lizozomal enzimlerin kontrolsüz bir şekilde sitoplazmaya sızarak hücrenin sindirilmesi önlenmiş olunur. Lizozomal enzimlere nükleazlar, proteazlar, glikozidazlar örnek olarak verilebilir. Lizozomlar içindeki asidik ortamın korunmasında, lizozomal membranda bulunan hidrojen (proton) pompası rol oynar. Proton pompası, aktif transport ile sitozolden lümene hidrojen iyonlarını pompalayarak asidik ortamı sabit halde tutar. Lizozomal membranlarda çok sayıda glikoprotein bulunmaktadır. Özellikle membranın lümene bakan yüzündeki proteinler yüksek oranda glikozillenmiştir. Glikoproteinler glikokaliks yapısı oluşturarak lizozomu asit hidrolazların etkisinden korur 4.
Lizozomların Başlıca Görevleri
Lizozomal enzimler protein, DNA, RNA, polisakkaritler ve lipidleri hidrolize ederler. Bunun yanında hücre içine giren bakteri, virüs otomatik parçalama işlemiyle sindirmekten sorumludurlar. Hücre hasar gördüğünde, lizozomlar patlayabilir ve enzimler kendi hücrelerini sindirebilirler. Bu nedenle, lizozomlar hücrenin intihar torbaları olarak da bilinir. Ancak bu özellik, bir hücre hasar gördüğünde veya hücrenin bölümleri artık fonksiyonelliğini kaybettiği zaman devreye girer. Yani, yaşlı hücreleri ve gerekli olmayan yapıları, moleküllerin tekrar kullanılabilmesi amacıyla parçalar. Apoptoz; programlanmış hücre ölümüdür. Bu sistem sayesinde vücut için gerekli olmayan hücreler ya da görevini tamamlayanlar hücre içinde programlanarak sindirilir. Lizozomların ve lizozomal proteazların, apoptoz sırasında hücreler için intihar eden hücre ölüm yollarına katıldığı bilinmektedir. Polimerleri parçalayabilmenin yanı sıra, lizozomlar diğer organelleri kaynaştırır ve hormon, protein, karbonhidrat, lipid gibi büyük yapıları veya hücresel birikintileri sindirebilir. Lizozomlar, içinde yer alan proteinleri diğer proteinlerden ayıran ve onların lizozoma yönlenmesini sağlayan özellik, sentezden sonra golgi cisimciğinde uğradıkları modifikasyon ile kazandıkları mannoz-6-fosfat (M6P) rezidüleridir. Trans-golgide yer alan M6P reseptörleri yeni sentezlenen lizozomal enzimlerin lizozomlar içinde toplanmasını sağlar 5.
Lizozomların genel olarak dört farklı etki şekli vardır. Bunlar:
1.Ekzositoz: Lökosit ve makrofajlar, doku harabiyeti olan yere hücum ederler. Burada hücre içine alınan partikülleri lizozomlar sindirir.
2.Otofaji: Bu olayda, hücrenin zarar gören ve işlevini yapamaz hale gelen komponentleri lizozom içine alınmakta ve sindirilmektedir.
3.Otoliz: Lizozom membranının açılarak hücrenin kendini parçalamasıdır. Canlı hücreler zarar gören yapılarını mümkün olduğu kadar onarmaya çalışırlar. Bu onarım durduğu anda ilk zarar görecek yer lizozom membranıdır. Ölümden kısa bir süre sonra kokuşmanın başlama nedeni, lizozom membranlarının parçalanması ve enzimlerinin serbest kalmasıdır.
4.Pinositoz: Tiroid bezi hücreleri lümendeki kolloid maddeyi (tiroglobulin) pinositoz yoluyla alırlar. Pinositotik vezikül lizozom ile birleşerek lizozomun hidrolazları tiroglobulini parçalar ve tiroid hormonu sentezlenerek salınır.
Lizozomlar ve Hastalıkla İlişkisi
Lizozomal enzim defektleri ile ilgili hastalıklarda, hücre içinde yıkılmış komponentler çözünmemiş ürünler olarak birikerek fonksiyon bozukluğuna yol açarlar. Bu durumun yol açtığı klinik durumlara Lizozomal Depo Hastalıkları denir. 30’dan fazla hastalık tanımlanmıştır. Mutasyona uğramış genler nedeniyle bu hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Lizozomal depo hastalıkları hayvan ve insanlarda farklılıklar gösterir ve farklı açılardan büyük öneme sahiptirler.
Hayvanların Lizozomal Depo Hastalıklarına örnek verilecek olursa; Alfa–mannosidoz evcil hayvanlarda görülen en yaygın ve ekonomik yönden de öneme sahip olan bir Lizozomal Depo Hastalığıdır. Otozomal resesif kalıtımla geçtiği bilinmektedir 7.
GM1 gangliosidoz, lizozomal beta–galaktosidaz enziminin eksikliği sonucu şekillenen, GM1 gangliosidlerin intralizozomal birikimi ile karakterize ölümcül nörodejeneratif ve nörovisseral bir hastalıktır. Hastalığın otozomal resesif kalıtımla geçtiğine dair çalışmalar bulunmaktadır. İlk kez 1971 yılında Siyam kedisinde tanımlanmış ve bunun çocuklarda meydana gelen GM1 gangliosidoz ile aynı özellik taşıdığı bildirilmiştir. GM1 gangliosidoz kedi, köpek ve koyun gibi hayvanlarda görülmektedir 8.
Sonuç olarak , hücrenin intihar torbaları olarak bilinen lizozomlar diğer organeller ile bir uyum içinde çalışmakta ve canlı organizmanın bütünlüğünün korunmasında önemli görevleri yürütmektedir.
Kaynaklar
- “Christian de Duve-Facts”. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014. Web. 10 Aug 2018. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-facts.html.
- Lodish H, Berk A, Kaiser CA, et al. Molecular Cell Biology. 5th ed. (Lodish H, Berk A, Kaiser CA, et al., eds.). New York, US: W. H. Freeman, Macmillian Learning; 2016.
- Hu YB, Dammer EB, Ren RJ, Wang G. The endosomal-lysosomal system: From acidification and cargo sorting to neurodegeneration. Transl Neurodegener. 2015;4(1):1-10. doi: https://doi.org/10.1186/s40035-015-0041-1
- Aksoy ZB, Soydemir E. Lizozomal Aktivite. Güncel Gastroenteroloji. 2016;20(4):345-352.
- Dinçel GÇ, Kul O. Evcil Hayvanların Lizozomal Depo Hastalıklarında Patogenez ve Patolojik Bulgular. Gümüşhane Univ J Heal Sci. 2015;4(4):614-637.
- Schwake M, Schröder B, Saftig P. Lysosomal Membrane Proteins and Their Central Role in Physiology. Traffic. 2013;14(7):739-748. doi: https://doi.org/10.1111/tra.12056
- Jolly RD, Walkley SU. Lysosomal storage diseases of animals: an essay in comparative pathology. Vet Pathol. 1997;34(6):527-548. doi: https://doi.org/10.1177/030098589703400601
- Warren CD, Alroy J. Morphological, biochemical and molecular biology approaches for the diagnosis of lysosomal storage diseases. J Vet Diagnostic Investig. 2000;12(6):483-496. doi: https://doi.org/10.1177/104063870001200601
De Duve'nin lizozomları keşfi, karaciğer tarafından karbonhidrat metabolizmasında yer alan enzimler üzerine yaptığı araştırmalardan ortaya çıktı. Claude'un hücrelerin bileşenlerini bir santrifüjde döndürerek ayırma tekniğini kullanırken, hücrelerin asit fosfataz adı verilen bir enzimi salınımının, santrifüjleme sırasında hücrelere verilen hasar miktarıyla orantılı olarak arttığını fark etti. De Duve, asit fosfatazın hücre içinde kendi kendine yeten bir organel oluşturan bir tür zarlı zarf içinde kapatıldığını düşündü. Bu organelin olası boyutunu hesapladı, ona lizozom adını verdi ve daha sonra elektron mikroskobu resimlerinde tanımladı. De Duve'nin lizozomları keşfi, hücrelerin besinleri sindirmek için kullandığı güçlü enzimlerin diğer hücre bileşenlerinden nasıl ayrı tutulduğu sorusuna cevap verdi.
Çalışması endosimbiyotik teorinin doğru olduğu yönünde büyüyen fikir birliğine bir katkı oldu; bu düşünceye göre mitokondri, kloroplast ve belki ökaryotik hücrelerin diğer organelleri, ökaryotik hücrelerin içinde doğan aslında prokaryot endosimbiyontlardır.
De Duve peroksizomların Dünya atmosferinde artan oranlardaki serbest moleküler oksijene direnmesini sağlayan ilk endosimbiyontlar olabileceğini ileri sürmektedir. Peroksizomların kendine ait bir DNA'ları olmadığı için bu iddia mitokondri ve kloroplastlar için yapılan benzer iddialardan daha az desteğe sahiptir.
Belçikalı biyokimyacı ve Nobel Ödülü sahibi Christian de Duve’nin sözleriyle, “maddenin olduğu yerde mutlaka yaşam da vardır, koşullar elverdiği takdirde yaşam kaçınılmaz olarak ortaya çıkacaktır.”
Dawkins’in belirttiği gibi: “Canlı varlıkları oluşturan maddelerin özel olan hiçbir yanı yoktur. Canlı varlıklar da başka her şey gibi molekül topluluklarıdır.” Günümüzdeyse yaşamın 3,85 milyar yıl önce başladığı düşünülüyor, ama bu inanılmaz derecede erken bir tarih. Çünkü Yerküre’nin yüzeyi 3,9 milyar yıl öncesine kadar katılaşmamıştı bile…
Lord Kelvin… 1871 gibi erken bir tarihte… yaşamın tohumlarının dünyaya bir göktaşı tarafından atılmış olabileceğini ileri sürmüştü. Murchison meteoridinin 4,5 milyar yıllık olduğu ve tam yetmiş dört çeşit amino asitle bezeli olduğu saptandı.
Bunlara benzer yeterince taşın elverişli bir yere, mesela Yerküre’ye düşmesi halinde, yaşam için gereken temel elementler sağlanmış olur. Panspennia (yaşamın uzaydan geldiği görüşü) iki sorun içerir. Yaşamı başlatan olay her ne olursa olsun, yalnızca bir defa oldu. Hepimiz, neredeyse dört milyar yıldır nesilden nesile aktarılan tek bir genetik marifetin ürünüyüz. Arkeyen dünyasında yıldönümleri seyrek ve uzun aralıydı. İki milyar yıl boyunca bakteriyel organizmalar yegane yaşam formları oldu. Yaşadılar, ürediler, kümelendiler, ama daha meydan okuyucu bir varoluş düzeyine geçmeye hiç eğilim göstermediler… fotosentezi icat ettiler. 1961′ de, Avustralya’nın ıssız kuzeybatı kıyısındaki Shark Körfezi bölgesinde canlı bir stromatolit topluluğunun keşfi büyük şaşkınlık uyandırdı.
Stromatolitler… dünyanın 3,5 milyar yıl önceki halinin canlı kalıntılarına bakıyor olmanın… Stromatolitler, iki milyar yıl içinde buna benzer küçük gayretlerle dünya atmosferindeki oksijen seviyesini yüzde 20’ye çıkararak, yaşam tarihinin bir sonraki ve daha kompleks safhasına zemin hazırladılar.
************************************************
Otofaji
Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, Nobel Vakfı tarafından fizyoloji veya tıp alanlarında gerçekleştirilen üstün keşifler için yılda bir defa verilen ödüldür. Alfred Nobel'in 1895 tarihli vasiyeti üzerine; 1901 yılından itibaren bilim insanlarına alanlarında seçkin katkıları için verilmeye başlanan kimya, fizik, edebiyat ve barış alanları ile birlikte beş Nobel Ödülü'nden birisidir. Her ödül sahibine bir madalya, bir diploma ve miktarı yıllara göre değişen para ödülleri ile birlikte, 10 Aralık, Nobel’in ölüm yıldönümünde verilmektedir.
2016 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödül'ne hücresel bileşenlerin parçalanmasının ve geri dönüşümünün temel bir süreci olan otofaji altında yatan mekanizmaları keşfeden ve aydınlatan Japon bilim insanı Yoshinori Ohsumi layık görülmüştür.
Otofaji (otofagositoz) kelimesi autóphagos “kendi kendini yemek” ve kýtos “oyuk” Yunanca kelimelerinin birleşmesinden oluşmaktadır. 60’lı yıllarda ortaya çıkan bu kavram araştırmacılar tarafından ilk gözlendiğinde hücrenin lizozom adı verilen çuval benzeri kesecikler oluşturarak kendi içeriğini parçalamak için geri dönüşüm bölmesine taşıdığı ve yok edebildiği görülmüştür.
90’lı yılların başlarına kadar, Yoshinori Ohsumi’nin ekmek mayalarıyla yaptığı bir dizi parlak deneylerle otofaji için gerekli esas genleri tanımlamasına dek, çalışmadaki anlaşılması zor olağanüstülük az bilinmekteydi. Daha sonrasında Yoshinori mayalarda otofaji altında yatan mekanizmalara ışık tutacak ve bu karmaşık düzeneğin bir benzerinin bizim hücrelerimizde de kullanıldığını gösterecekti.
Ohsumi’nin keşifleri hücre içeriğindeki geri dönüşümün nasıl gerçekleştiğini anlamamıza yeni bir yaklaşım getirmiştir. Bu keşif açlığa sağladığımız uyum ve enfeksiyona verdiğimiz yanıt gibi pek çok yaşamsal süreçte otofajinin temel önemini anlamamızı sağlamıştır. Otofaji genlerindeki mutasyonlar (gen değişimleri) kanser ve nörolojik hastalıklar dahil otofajik süreçlerle ilişkili birçok hastalığa neden olmaktadır.
"Parçalanma" – Bütün canlı hücrelerde bulunan merkezi bir işlev
1950’li yılların ortalarında bilim adamları karbonhidratları, proteinleri ve yağları sindiren enzimleri içeren yeni bir hücresel bölüm tanımlamışlardır. Lizozom olarak bilinen bu özel hücre bölümü hücresel bileşenlerin parçalanmasına yarayan bir istasyon olarak işlev görmektedir. 1960’lı yıllara gelindiğinde ise hücresel bileşenlerin büyük miktarlarının hatta bazen belirli bir görevi olan tüm bir hücresel bölümün lizozomların içerisinde bulunabileceği gözlemlenmiştir.
Hücrelerde lizozomlara taşınımın sağlanabilmesi için büyük bir kargo yönteminin bulunduğu görülmüştür. Uzun biyokimyasal ve mikroskopik analizler sonucunda parçalanma işlemi için lizozomlara hücresel kargoları taşıyan yeni bir kesecik türü saptanmıştır. Bu yeni kesecik otofagozom olarak adlandırılmaktadır.
1970 ve 1980 yıllarındaki araştırmalar boyunca hasarlanmış proteinleri parçalamak için kullanılan başka bir sistem üzerinde durulmuştur. Proteazomolarak isimlendirilen bu mekanizmayı açıklayan çalışmanın sahipleri 2004 Nobel Kimya Ödülü’ne layık görülmüşlerdir. Buna göre proteazom sistemi proteinleri birer birer parçalamaktadır ancak hücrelerin daha büyük protein komplekslerinden ve yıpranmış hücre birimlerinden nasıl kurtuldukları açıklanamamıştır. Otofaji bu sürece bir açıklama getirmektedir.
Çığır açan deney
Yoshinori Ohsumi çeşitli araştırma alanlarında faaliyetlerde bulunmuştu fakat 1988’de kendi laboratuvarında çalışmaya başlayınca insan hücrelerindeki lizozoma karşılık gelen, proteinleri parçalayan, bir hücre birimi üzerinde çalışmaya odaklandı. Bunun için maya hücrelerini tercih etti, maya hücrelerini incelemek nispeten daha kolaydı ve genellikle insan hücrelerinin modellemesinde kullanılabilmekteydi. Bunlar özellikle karmaşık hücresel süreçlerde önemi olan genlerin tanımlanmasında yararlı olmaktaydı. Fakat Ohsumi için bu aynı zamanda zorlu bir süreç anlamına geliyordu; maya hücreleri küçüktü ve iç yapılarının mikroskop altında ayırt edilmesi kolay değildi. Dolayısıyla bu organizmada otofajinin var olup olmadığından bile emin değildi. Ohsumi hücre birimindeki otofaji işlemi aktifken parçalanma işlemini kesintiye uğratmayı akıl etti. Bu sayede otofagozomlar hücre birimi içinde birikmeli ve mikroskop altında görünebilir hale gelmeliydi. Bu amaçla maya hücrelerini bir kimyasala maruz bırakarak genleri bozulmuş, parçalama enzimleri eksik maya hücrelerinden bir kültür oluşturdu ve eş zamanlı olarak hücreleri aç bırakarak otofajiyi uyardı. Sonuçlar çarpıcıydı! Saatler içerisinde hücre birimi parçalanmamış küçük keseciklerle dolmuştu. Bu kesecikler otofagozomlardı ve Ohsumi’nin deneyi maya hücrelerinde otofajinin var olduğunu ispat etmişti. Fakat daha da önemlisi bu süreçte anahtar rol oynayan genleri tanımlayacak yeni bir yöntem bulmuştu ve bu büyük kırılma noktasının sonuçlarını 1992’de yayımladı.
Otofaji – Hücrelerimizin temel bir mekanizması
Maya hücrelerinde otofaji mekanizmasının belirlenmesinin ardından önemli bir soru daha gündeme gelmişti; diğer organizmalarda bu süreci kontrol etmek için uygun bir mekanizma var mıydı? Yakın zaman içinde hemen hemen aynı mekanizmaların kendi hücrelerimizde de faaliyet gösterdiği ortaya çıktı.
Ohsumi sayesinde otofajinin yaşamsal işlevlerdeki önemli rolünü ve hücresel bileşenlerin parçalanma ve geri dönüştürülme süreçlerindeki görevini bilmekteyiz. Otofaji hücresel bileşenlerin yenilenmesi için hızlı bir şekilde gerekli yapı taşlarının ve enerjinin temininde görev almaktadır. Böylece açlık ve herhangi bir uyarım durumunda hücresel yanıt alınmaktadır. Enfeksiyondan sonra, otofaji hücre içi bakteri ve virüsleri yok edebilmektedir. Otofaji embriyo gelişimi ve hücre farklılaşmasına katkıda bulunmaktadır. Hücreler aynı zamanda hasar görmüş proteinleri ve hücre birimlerini ortadan kaldırarak yaşlanmanın olumsuz sonuçlarını önleme konusunda kritik bir kontrol mekanizması görevi üstlenmektedir.
❗️Otofajinin kesintiye uğraması durumunda ise Parkinson Hastalığı, Tip 2 Diyabet ve diğer rahatsızlıklar ileri yaşlarda ortaya çıkmaktadır.
Otofaji genlerindeki bozukluklar genetik hastalıklara neden olabilmektedir. Otofajik mekanizmadaki bozukluklar aynı zamanda kanserle ilişkilendirilmektedir. Çeşitli hastalıklardaki otofajiyi hedef alan ilaçların geliştirilmesi de son zamanlardaki yoğun araştırma konularından biridir.
Otofaji 50 yıldan uzun bir süredir bilinmesine karşın yaşamsal ve tıp alanındaki temel önemi 90’lı yıllarda Yoshinori Ohsumi’nin ezber bozan araştırması ile geçerlilik kazanmıştır.
Otofaji ve osteoartrit
Otofaji yaşın ilerlemesi ile birlikte azalır ve yaş osteoartiritin ana sebebidir. Otofajinin rolü bu hastalığın gelişimini etkilemektedir. Otofajiye katılan proteinler ilerleyen yaşla birlikte hem insan hem de farelerin eklem kıkırdaklarında azalır. Ayrıca kıkırdaklardaki yaralanmalar sonucu da otofaji proteinleri azalır. Bu sonuçlar otofajinin eklemlerde koruyucu bir sistem olduğunu göstermektedir.
Otofaji ve Kanser
Otofaji kanserleşmede büyük bir öneme sahiptir. Otofajinin tümör baskılayıcının özelliği erken evrelerde görülmektedir. Kanserleşmeye neden olan proteinlerin ya da hücre elemanlarının parçalanarak hasarlı hücrelerin ortadan kaldırılması sağlanır. Ancak kanserleşmenin geç evrelerinde, kanser hücresi otofajiyi “yaşamak” için kullanır. Bir başka deyişle, kanser hücresi tedavinin yol açtığı metabolik ve hücresel stresten kurtulmak için otofaji ile hasarlı bölümlerini yok eder. Bunun yanı sıra son yapılan araştırmalarda kanserde çoklu ilaç dirençliliğine neden olan faktörler arasında otofaji yer almaktadır.
Otofaji ve Parkinson Hastalığı
Parkinson hastalığı, ölü beyin hücreleri ve kök hücrelerinde sinir sistemi dokularında meydana gelen bozukluktan kaynaklanmaktadır. Birkaç genetik mutasyon hastalıkta etkili olmaktadır. Bu genlerdeki fonksiyon kaybı, mitokondri birikimine ve protein kümeleşmesine zarar vermekte ve hücresel bozulmaya sebep olmaktadır. Mitokondri, Parkinson Hastalığı ile ilişkilidir. Kaynağı belli olmayan Parkinson Hastalığında, hastalık genelde işlevsiz mitokondriler, hücresel stres, otofajik değişimler ve protein kümelerinden kaynaklanmaktadır.
Yine başka bir çalışmada 2-4 gün boyunca sadece su içerek gerçekleştirilen uzamış bir açlığın bağışıklık sistemimizi yeniden başlatabildiği gösterilmiştir. Periyodik açlık sürelerinin uyku halindeki kök hücrelerin bağışıklık hücrelerine dönüşümünü ve eski/hasarlı olanların temizlenmesini de tetiklediği gösterilmiştir. Açlık gibi uyaranlar sayesinde otofajinin aktif olması sebebi ile orucu taklit eden kalori kısıtlamasının, kanser, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için bir dizi risk faktörünü azaltarak daha sağlıklı bir yaşam için olanak sağlayacağını belirtirken otofaji mekanizmasının yaşlanmanın olumsuz etkilerini önlemedeki önemine dikkat çekmekteyiz.
Kaynak
1. Nobel Prize in medicine or Physiology Press release:https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html2. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311
3. Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492
4. Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174
5. Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398
6. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):810-823. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.014.
Prolonged Fasting Reduces IGF-1/PKA to Promote Hematopoietic-Stem-Cell-Based Regeneration and Reverse Immunosuppression. Cheng CW1, Adams GB2, Perin L3, Wei M1, Zhou X2, Lam BS2, Da Sacco S3, Mirisola M4, Quinn DI5, Dorff TB5, Kopchick JJ6, Longo VD7.
: Hücrelerimizin farklı ve özel bölümleri vardır. Lizozom, sitoplazmada bulunan bir hücre organelidir. Yuvarlak-oval kesecikler şeklinde olup, elektron mikroskobunda görülebilir. Dışları tek birim zarla çevrili mikroskobik havuzcuklardır. İçleri bir dizi yıkıcı sıvı enzim (biokatalizör) içerir. Otofagozom adı verilen yeni bir kesecik daha tanımlanmıştır ki, bu da hasarlı proteinleri ve organelleri içine çeken bir oluşumdur. Yani hücre sitoplazmasında yaşlanan ve bozulan organellerin bir zarla sarılmasıyla ortaya çıkar. Sonuçta diğer lizozomlarla birleşir
🔸Moleküler mekanizması;
🔸Patolojiye giriş (Hücre hasarı ve ölümü);
Patoloji kelime anlamı olarak, hastalık bilimi ya da hastalıkların araştırılması anlamına gelir (Pathos=hastalık, logos=bilim).
Geleneksel olarak patoloji çalışmaları, genel patoloji ve özel ya da sistemik patoloji olmak üzere ikiye ayrılır.
Bir hastalık olayının, patolojinin de temelini oluşturan 4 yönü vardır.
1- Neden (Etyoloji): MÖ 2500 yıllarında kişiler hasta olduğunda, ya onun kendi hatası ve günahkar olduğu ya da bazı dış etkenler, kötü kokular, soğuk, şeytani ruhlar ya da tanrılar gibi nedenlerden dolayı hastalandığı düşünülürdü.
Bir hastalığın anlaşılması, tanısının koyulabilmesi ve tedavisinin yapılabilmesi için temel koşul primer nedenin bilinmesi ya da keşfedilmesi esasına dayanmaktadır.
2- Patogenez : Hastalık etkenine karşı hücre, doku ve tüm organizmanın cevabındaki bulgular zincirine verilen isimdir (Başlangıç uyarısından hastalığın son bulgularına kadar).
19. yüzyılın sonlarından 1950'lere kadar patoloji büyük oranda hastalığın morfolojik bulgularını araştırmakla sınırlı idi.
3- Morfolojik değişiklikler: Morfolojik değişiklikler hem etyolojik olaya tanı koydurucu hem de hastalığın karakteristikleri olan hücre ve dokulardaki fonksiyonel değişikliklerle birlikte yapısal değişikliklere verilen isimdir.
4- Fonksiyonel bozukluklar ve klinik önemi: Morfolojik değişikliklerin değişik organ ve dokulardaki dağılımı ve doğası, normal fonksiyonel yetersizlikleri ile hastalığın klinik özellikleri (Belirti ve semptom), gidiş ve prognozu belirler.
Doku hasarının tüm formlarda bozukluklar hücrelerde yapısal ya da moleküler değişikliklerle başlar bu kavram ilk defa 19. yüzyılda Rudolf Virchow tarafından ortaya konmuştur.
https://www.youtube.com/watch?v=mjo2eq110YI
KAYNAKÇA:
- ^ "Autophagy: Definition, Diet, Fasting, Cancer, Benefits, and More". Healthline (İngilizce). 23 Ağustos 2018. 28 Temmuz 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 5 Mayıs 2021.
- ^ Glick, Danielle; Barth, Sandra; Macleod, Kay F. (1 Nisan 2010). "Autophagy: cellular and molecular mechanisms". The Journal of Pathology (İngilizce). 221 (1): 3-12. doi:10.1002/path.2697. PMC 2990190 $2. PMID 20225336.
- ^ Hotchkiss, Richard S.; Strasser, Andreas; McDunn, Jonathan E.; Swanson, Paul E. (15 Ekim 2009). "Cell Death". New England Journal of Medicine (İngilizce). 361 (16): 1570-1583. doi:10.1056/NEJMra0901217. ISSN 0028-4793. PMC 3760419 $2. PMID 19828534.
- ^ Kroemer, Guido; Mariño, Guillermo; Levine, Beth (22 Ekim 2010). "Autophagy and the Integrated Stress Response". Molecular Cell(İngilizce). 40 (2): 280-293. doi:10.1016/j.molcel.2010.09.023. PMC 3127250 $2. PMID 20965422. 10 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Mayıs 2021.
- ^ Klionsky, Daniel J. (Kasım 2007). "Autophagy: from phenomenology to molecular understanding in less than a decade". Nature Reviews Molecular Cell Biology (İngilizce). 8 (11): 931-937. doi:10.1038/nrm2245. ISSN 1471-0072. 10 Mart 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Mayıs 2021.
- ^ Mizushima, N. (15 Kasım 2007). "Autophagy: process and function". Genes & Development (İngilizce). 21 (22): 2861-2873. doi:10.1101/gad.1599207. ISSN 0890-9369.
- ^ Ravanan, Palaniyandi; Srikumar, Ida Florance; Talwar, Priti (1 Kasım 2017). "Autophagy: The spotlight for cellular stress responses". Life Sciences. 188: 53-67. doi:10.1016/j.lfs.2017.08.029. ISSN 0024-3205.
♻️
(Pathos=hastalık, logos=bilim).
Otto Buchinger – Ein Leben für das Heilfasten
####################################################
XXXXXXXX
Hiç yorum yok:
Yorum Gönder
Hallo 🙋🏼♀️